La vie et les déboires d'une famille d'Américains moyens, les Griffin. Peter est le père imbécile, Lois sa femme raisonnable, Chris le fils naïf, Megan la fille névrosée et Stewie le petit dernier diabolique qui a pour but principal de tuer sa « matrice ambulante ». Ils ont aussi un chien, Brian, qui parle, marche et se comporte comme un humain (et dont le caractère, la voix et les valeurs libérales sont celles du créateur de la série).